Bölgemizin kültür ve tarihi devirlerini Kalkolitik, Paleolitik, Demir, Hitit (Eti), Mitani, Asur, İran, İskender, Roma, Bizans, İslam-Arap ve Türk-İslam devirleri olarak sıralayabiliriz ve bu devirlere ait kalıntılara rastlanmaktadır.
Nizip ilçesi, çok eski şehir harabelerinden biridir. Nizip'in en ünlü şehir harabelerinden biri de Karkamış'tır. Bugün Suriye sınırı üzerinde bulunan Karkamış, M.Ö. III. ve II. asırda Etilerin baş şehri idi.
Fırat nehri kenarındaki Belkıs harabeleri tarihi bakımdan çok önemlidir. Nizip, yollar üzerinde olması sebebiyle birçok defa istila ordularının uğrak yeri olmuş ve topraklarında önemli savaşlar olmuştur.
Dönemlere göre Nizip
Hititler devrinde dini bir önemi bulunan bölge, Bizanslılar zamanında askeri yönden de önem kazanmıştır.
İlçe merkezinde Bizanslılardan kalma bir kilise binası mevcuttur. Ayrıca Orul (Sekili), Mızar (Uluyatır) ve Çardak köylerinde Bizans döneminden kalma eserlere rastlamaktayız.
Bölgemize Memlüklüler hâkim olunca bölgemiz için bir kalkınma çağı başlamıştır. Memlüklüler devri zaman zaman bazı istila ve işgallerle kesintiye uğramıştır. 1515 yılına kadar Dulkadiroğulları'na bağlı kalan bölge, 1516 yılında Osmanlı İmparatorluğu'na katılmıştır.